HLA e POLIMORFISMO e ODORE MAGLIETTE SUDATE
\ Gli MCH o complesso maggiore di istocompatibilità nell’uomo sono stati chiamati HLA o antigeni leucocitari umano perché sono stati identificati per vie sierologiche mediante anticorpi che riconoscevano i leucociti durante le trasfusioni.
. Gli alleli dell’HLA sono altamente polimorfici e codominanti; le classi 1 e 2 dell’HLA sono distinte, ma omologhe; un allele ad un locus genetico che abbia una frequenza > 0,01,ma < 1 è definito come polimorfo; gli alleli ai loci HLA sono polimorfici perché presentano sempre frequenze elevate nella popolazione; il polimorfismo è concentrato negli esoni che codificano per i domini dell’HLA che legano il peptide e il TCR.
. Il polimorfismo è importante perché consente di alloggiare una certa variabilità di peptidi e condiziona il legame col peptide; peptidi diversi possono essere dagli stessi alleli, oppure alleli diversi possono presentare solo determinati peptidi e non altri.
. Le classi 1 e 2 dell’HLA presentano una tasca di legame per il peptide, due domini per le immunoglobuline, un dominio transmembrana e un dominio citoplasmatico: il polimorfismo risiede nella tasca; invece le zone non polimorfe legano i recettori CD 4 e CD8. La tasca dell’HLA di tipo 1 è chiusa; la tasca dell’HLA di tipo 2 è più aperta e accoglie peptidi grandi dai 13 fino ai 25\30 aminoacidi; nel tipo 2 i residui si trovano lungo tutto il peptide, mentre nell’HLA di tipo 1 i residui di ancoraggio compaiono per lo più alle due estremità..
! La codominanza del sistema HLA indica che in ogni individuo sono espressi i prodotti degli alleli ereditati da entrambi i genitori.
. Per poligenia si intende la presenza di numerosi geni che codificano per le molecole HLA di classe I e II.
. Un allele è una variante di un gene polimorfo; quindi un individuo è omozigote se ha due alleli uguali e eterozigote se ha due alleli differenti.
. Per polimorfismo si intende la presenza di numerosi alleli per ogni gene. L’HLA è un sistema poligenico e polimorfico di geni codominanti. Per mantenere l’elevato grado di polimorfismo è necessario l’intervento di due meccanismi: la selezione naturale operata dai patogeni che favorisce la situazione di eterozigosi nei loci HLA e la selezione sessuale attraverso scelte sessuali che privilegiano incroci HLA dissimili. Il sistema MHC condiziona i comportamenti sociali. Gli studi iniziali effettuati nei topi hanno dimostrato che nei roditori il maschio rilascia nelle urine molecole olfattive diverse che forniscono informazioni circa il suo MHC influenzando la scelta sessuale della femmina; nella maggior parte dei casi la scelta è per maschi con geni MHC diversi dai propri. Famoso è divenuto lo studio delle magliette sudate diciamo di Wedekind, C., T. Seebeck, F. Bettens, and A. Paepke. 1995. MHC-dependent mate preferences in humans. Proceedings of the Royal Society of London B, Biological Sciences 260:245–249; l’esperimento fu questo: 49 studentesse e 44 studenti universitari furono tipizzati per i loci HLA (HLA-A, -B e -DR) ; ogni studente doveva indossare per tre notti consecutive la stessa maglietta; poi ad ogni studentessa è stato chiesto di scegliere tra sei magliette diverse (3 HLA-simili e 3 HLA dissimili) quella che aveva l’odore più piacevole: si vide che l’odore che piaceva di più apparteneva alla persona con i geni HLA diversi dai propri: he smells so different! Il significato funzionale di questa scelta è quindi chiaro: l’evoluzione privilegia la scelta di un partner che possa garantire figli con ridotti livelli di infezioni o di malattie genetiche; ciò impedisce l’accoppiamento tra consanguinei.
+ L’azione combinata di polimorfismo e poligenia determina su una stessa cellula una formazione eterogenea di molecole HLA: tale HLA deve essere a tutti i costi polimorfo e poligenico e questo per vari motivi. L’HLA non può assolutamente permettere che un patogeno alteri i suoi epitopi antigenici: se il patogeno alterasse i suoi epitopi antigenici poi questi non verrebbero più processati e presentati ai linfociti T: riuscirebbero a nascondersi creando danno immensi soprattutto col passare del tempo. L’essere umano ha bisogno di molto alleli affinchè la specie umana non sia minacciata: per permettere un elevato grado di polimorfismo è necessario l’intervento della selezione naturale, della selezione sessuale: la natura privilegia HLA diversi, evita l’accoppiamento tra consanguinei, genera una prole eterozigote.
+ L’HLA possiamo definirlo anche come un gruppo di geni polimorfi, localizzato sul braccio corto del cromosoma 6: la cosa importante è questa: tale HLA è costituito da 30 unità.