TOLLERANZA CENTRALE

. La tolleranza centrale   rende i  linfociti incapaci di riconoscere antigeni self al livello degli organi primari, ovvero  timo e midollo osseo: a livello degli  organi  linfoidi primari i linfociti   vengono   a contatto o meglio a confronto,  durante i loro  diversi stati maturativi, con antigeni self; le cellule presentano antigeni self perché i non self vengono presentati negli organi linfoidi secondari: ne deriva che se un linfocita  riconosce un  antigene  a livello dell’organo linfoide primario  esso  è necessariamente in  antigene self.

. La tolleranza centrale   seleziona linfociti  immaturi negli organi linfoidi primari.  Controlla solo una parte della risposta agli antigeni self. Si instaura a seguito alla  selezione negativa nel timo e nel midollo osseo; in questi organi  i linfociti  possono incontrare solo una parte degli antigeni self.

. La tolleranza centrale  fa sì che il repertorio dei  linfociti  maturi non contenga cellule capaci di riconoscere  antigeni   presenti negli organi linfoidi primari: il timo per le cellule T e il midollo osseo per le cellule B: tale tolleranza si instaura perché durante il processo di maturazione  degli organi linfoidi primari tutti i linfociti passano attraverso stadi in cui l’incontro  con l’antigene   porta alla  morte cellulare o a modificazioni funzionali. I soli  antigeni normalmente  presenti nel timo e nel midollo osseo sono gli antigeni self: antigeni estranei  provenienti dall’ambiente esterno non vengono trasportati  nel timo, ma catturati  e traspostati negli organi linfoidi   periferici, come linfonodi e milza. Negli organi linfoidi primari i linfociti in fase di sviluppo normalmente incontrano solamente  alte  concentrazioni  di antigeni self.

. La  tolleranza centrale si instaura a seguito della selezione negativa nel timo: in questi organi i linfociti possono incontrare   solo una parte dei linfociti self.

. I linfociti possono andare incontro  a morte programmata: tale morte prende il nome di selezione negativa  o delezione clonale. 

. Solo per le cellule B può cambiare la specificità recettoriale:  e si parla in tala caso di editing recettoriale; quindi molte cellule B immature  non muoiono, ma cambiano la specificità dei loro recettori perdendo la capacità di riconoscere antigeni self:

. Invece alcune cellule T si differenziano in cellule T regolatrici o T-reg.

. La  tolleranza centrale   assicura che il  repertorio dei linfociti maturi non riconosca gli antigeni self presenti negli organi linfoidi primari. Tutti i linfociti in maturazione passano in una fase in cui incontrano antigeni che portano alla morte cellulare o alla espressione  di nuovi recettori o a variazioni nella funzionalità; gli antigeni nel timo e nel midollo osseo sono antigeni self in quanto gli antigeni estranei sono trasportati agli organi linfoidi  periferici: quindi i linfociti in   corso di sviluppo incontrano solo antigeni self ad  alte concentrazioni; tali interazioni  conducono  a tre principali conseguenze:  la  morte per apoptosi, detta delezione clonale, il cambio dei recettori, detto editing recettoriale  e  la differenziazione di alcune cellule CD4+ in cellule T regolatorie che migrano in periferia pe prevenire le reazioni al self.

Ciò permette che non vi siano linfociti B immaturi in grado di reagire contro gli antigeni self presenti nel midollo osseo; analogamente impedisce  che vi siano  linfociti T immaturi in grado di reagire contro gli antigeni self nel timo. Questo fenomeno è possibile poiché durante la maturazione dei linfociti B nel midollo osseo e dei linfociti T nel timo quei linfociti che riconoscono antigeni self  presenti subiscono delezione clonale e muoiono per apoptosi; invece  nel caso dei linfociti B, sono costretti a subire un processo di editing recettoriale che non li renderà più reattivi verso il self (nel caso in cui lo fossero anche dopo l’editing morirebbero per apoptosi). Una piccola parte dei linfociti T CD4+ reattivi verso il self può però differenziarsi in linfociti T CD4+ regolatori evitando l’apoptosi.

+  La tolleranza periferica si ha quando un linfocita maturo che riconosce il self diventa incapace di riconoscere tale antigene, o quando viene indotto alla apoptosi o quando  viene ridotta l’emivita di   tale linfocita.

+ La  tolleranza periferica serve a garantire la non risposta ad antigeni non presenti negli organi linfoidi  primari.

++ La tolleranza periferica  è indotta in linfociti maturi autoreattivi nei confronti  di antigeni self  degli organi linfoidi  secondari e nei tessuti periferici. La tolleranza periferica rappresenta il meccanismo di tolleranza più importante   dell’organismo. Quei linfociti  che rispondono ad antigeni self negli organi linfoidi secondari subiscono segnali di morte cellulare per apoptosi.

\ Esiste una terza possibilità oltre la tolleranza centrale e periferica: i cloni linfocitari che hanno una specificità  verso una molecola self, dopo averla incontrata non rispondono e non scatenano risposte autoimmuni: tale fenomeno è detto anergia.