TOLLERANZA CENTRALE
. La tolleranza centrale rende i linfociti incapaci di riconoscere antigeni self al livello degli organi primari, ovvero timo e midollo osseo: a livello degli organi linfoidi primari i linfociti vengono a contatto o meglio a confronto, durante i loro diversi stati maturativi, con antigeni self; le cellule presentano antigeni self perché i non self vengono presentati negli organi linfoidi secondari: ne deriva che se un linfocita riconosce un antigene a livello dell’organo linfoide primario esso è necessariamente in antigene self.
. La tolleranza centrale seleziona linfociti immaturi negli organi linfoidi primari. Controlla solo una parte della risposta agli antigeni self. Si instaura a seguito alla selezione negativa nel timo e nel midollo osseo; in questi organi i linfociti possono incontrare solo una parte degli antigeni self.
. La tolleranza centrale fa sì che il repertorio dei linfociti maturi non contenga cellule capaci di riconoscere antigeni presenti negli organi linfoidi primari: il timo per le cellule T e il midollo osseo per le cellule B: tale tolleranza si instaura perché durante il processo di maturazione degli organi linfoidi primari tutti i linfociti passano attraverso stadi in cui l’incontro con l’antigene porta alla morte cellulare o a modificazioni funzionali. I soli antigeni normalmente presenti nel timo e nel midollo osseo sono gli antigeni self: antigeni estranei provenienti dall’ambiente esterno non vengono trasportati nel timo, ma catturati e traspostati negli organi linfoidi periferici, come linfonodi e milza. Negli organi linfoidi primari i linfociti in fase di sviluppo normalmente incontrano solamente alte concentrazioni di antigeni self.
. La tolleranza centrale si instaura a seguito della selezione negativa nel timo: in questi organi i linfociti possono incontrare solo una parte dei linfociti self.
. I linfociti possono andare incontro a morte programmata: tale morte prende il nome di selezione negativa o delezione clonale.
. Solo per le cellule B può cambiare la specificità recettoriale: e si parla in tala caso di editing recettoriale; quindi molte cellule B immature non muoiono, ma cambiano la specificità dei loro recettori perdendo la capacità di riconoscere antigeni self:
. Invece alcune cellule T si differenziano in cellule T regolatrici o T-reg.
. La tolleranza centrale assicura che il repertorio dei linfociti maturi non riconosca gli antigeni self presenti negli organi linfoidi primari. Tutti i linfociti in maturazione passano in una fase in cui incontrano antigeni che portano alla morte cellulare o alla espressione di nuovi recettori o a variazioni nella funzionalità; gli antigeni nel timo e nel midollo osseo sono antigeni self in quanto gli antigeni estranei sono trasportati agli organi linfoidi periferici: quindi i linfociti in corso di sviluppo incontrano solo antigeni self ad alte concentrazioni; tali interazioni conducono a tre principali conseguenze: la morte per apoptosi, detta delezione clonale, il cambio dei recettori, detto editing recettoriale e la differenziazione di alcune cellule CD4+ in cellule T regolatorie che migrano in periferia pe prevenire le reazioni al self.
Ciò permette che non vi siano linfociti B immaturi in grado di reagire contro gli antigeni self presenti nel midollo osseo; analogamente impedisce che vi siano linfociti T immaturi in grado di reagire contro gli antigeni self nel timo. Questo fenomeno è possibile poiché durante la maturazione dei linfociti B nel midollo osseo e dei linfociti T nel timo quei linfociti che riconoscono antigeni self presenti subiscono delezione clonale e muoiono per apoptosi; invece nel caso dei linfociti B, sono costretti a subire un processo di editing recettoriale che non li renderà più reattivi verso il self (nel caso in cui lo fossero anche dopo l’editing morirebbero per apoptosi). Una piccola parte dei linfociti T CD4+ reattivi verso il self può però differenziarsi in linfociti T CD4+ regolatori evitando l’apoptosi.
+ La tolleranza periferica si ha quando un linfocita maturo che riconosce il self diventa incapace di riconoscere tale antigene, o quando viene indotto alla apoptosi o quando viene ridotta l’emivita di tale linfocita.
+ La tolleranza periferica serve a garantire la non risposta ad antigeni non presenti negli organi linfoidi primari.
++ La tolleranza periferica è indotta in linfociti maturi autoreattivi nei confronti di antigeni self degli organi linfoidi secondari e nei tessuti periferici. La tolleranza periferica rappresenta il meccanismo di tolleranza più importante dell’organismo. Quei linfociti che rispondono ad antigeni self negli organi linfoidi secondari subiscono segnali di morte cellulare per apoptosi.
\ Esiste una terza possibilità oltre la tolleranza centrale e periferica: i cloni linfocitari che hanno una specificità verso una molecola self, dopo averla incontrata non rispondono e non scatenano risposte autoimmuni: tale fenomeno è detto anergia.