AUTOIMMUNITA’ TEORIE di BURNET
+ Nel 1957 sir Macfarlane Burnet formulò due teorie classiche sulla autoimmunità, quella degli antigeni inaccessibili e quella della selezione clonale o dei cloni proibiti o autoreattivi.
+ TEORIA degli ANTIGENI SEGREGATI
Attualmente non è accettabile l’ipotesi che alcuni autoantigeni, come la tireoglobulina, si trovino in sedi completamente inaccessibili al sistema immunitario: da questo evento, da tale teoria da molti riconosciuta errata, potrebbe derivare la tolleranza immunologica verso tali antigeni; tuttavia alcuni principi della teoria degli antigeni segregati ancora oggi sono interessanti, come la mancata esposizione di autoantigeni periferici nel timo e la dismissione di autoantigeni anatomicamente sequestrati.
!!! La teoria della MANCATA ESPOSIZIONE di AUTOANTIGENI PERIFERICI nel TIMO sostiene questo. Molti autoantigeni implicati nelle malattie autoimmuni organo specifiche possono non essere esposti a livello timico durante lo sviluppo embrionario: si tratta della tireoperossidasi nel caso di tiroiditi, della ATPasi gastrica e del fattore intrinseco nella gastrite di tipo A, della decarbossilasi dell’acido glutammico, nel diabete giovanile, di tipo 1 e altri; tali autoantigeni non giungono in contatto col repertorio T-cellulare in fase di sviluppo e non inducono uno stato di tolleranza centrale; a conferma di tale tesi sta il fatto che l’iniezione intratimica degli autoantigeni o la loro espressione transgenica a livello timico, previene lo sviluppo della malattia autoimmune spontanea, in animali geneticamente predisposti, per esempio il diabete nei topi NOD sperimentalmente provocato. Il topo NOD, non obese diabetic mouse, rappresenta il principale modello sperimentale per lo studio del diabete mellito di tipo 1: i topi di questo ceppo sviluppano spontaneamente una patologia con caratteristiche molto simili al diabete mellito di tipo 1 dell’uomo. La mancata risposta immunitaria nei confronti di autoantigeni d’organo, non espressi a livello timico e si tratta in tal caso di tolleranza periferica, può essere dovuta ad una mancata presentazione alle cellule del sistema immunitario; si potrebbe anche trattare di una presentazione inadeguata; una modalità nota di presentazione inadeguata è rappresentata dalla assenza di appropriati stimolo costimolatori da parte delle APC non professioniste; in tal caso la cellula T CD4+ può comportarsi in tre modalità differenti : 1) : non rispondere affatto alla stimolazione autoantigenica e si parla in tal caso di SELF-IGNORANCE, 2) diventare insensibile a stimolazioni successive, anche se correttamente apportate con lo stesso antigene: si parla in tal caso di ANERGIA CLONALE , 3) andare incontro a morte per un processo apoptotico ovvero per DELEZIONE CLONALE.
!!! La seconda ipotesi all’interno della teoria degli antigeni segregati parla di DISMISSIONE di AUTOANTICORPI ANATOMICAMENTE SEQUESTRATI. Processi infiammatori indotti da cause fisiche, chimiche o biologiche possono favorire una massiva liberazione di autoantigeni da parte delle cellule lese; tali autoantigeni possono essere internalizzati da cellule dendritiche, le vere APC professioniste: ne consegue che peptidi autoantigenici possono essere riespressi sulla membrana plasmatica nel contesto delle molecole HLA di classe 2 e anche di classe 1 e presentati a livello linfonodale ai linfociti naives; i naives una volta attivati migrano verso il tessuto infiammato, dove incontrano l’autoantigene, dando così l’avvio ad una vera reazione autoimmune.
+ La teoria della DISLOCAZIONE sulla MEMBRANA CELLULARE di AUTOANTIGENI SEQUESTRATI in COMPARTIMENTI intracellulare sostiene questo: molti degli autoantigeni noti sono associati ai nuclei o al citoplasma; tali compartimentalizzazione non è assoluta e per vari fattori (come aumentata sintesi e processazione di proteine endocellulari, effetti di virus, radiazioni ultraviolette, shock termici e altri stress) peptidi autoantigenici intracellulari potrebbero traslocare sulla membrana plasmatica. In effetti l’espressione in superficie di proteine cellulari “profonde” pare costituire un evento non raro; tali proteine potrebbero rappresentare isoforme di quelle native e assumere rilevanza immunologica in rapporto alla loro concentrazione e appropriata presentazione in un terreno geneticamente favorevole.
+ La teoria della ESPRESSIONE di EPITOPI SEQUESTRATI a LIVELLO MOLECOLARE sostiene questo. Durante la processazione di antigeni complessi vengono di norma generati diversi peptidi, ciascuno dotato di un affinità più o meno elevata per le molecole HLA deputate alla loro presentazione alle cellule immunocompetenti; una esigua minoranza di peptidi generati sono immunodominanti e la loro presentazione ai timociti induce una efficace tolleranza centrale; altri, in particolare quelli costituiti da sequenza aminoacidiche che confinano con le sequenze immunodominanti, non vengono efficacemente presentati e vanno a costituire, insieme a regioni particolarmente idrofobiche della molecola i cosiddetti EPITOPI CRIPTICI o SUBDOMINANTI; nei confronti di tali epitopi criptici o subdominanti non si instaura una tolleranza centrale: ne consegue che i cloni T-cellulari potenzialmente autoreattivi giungono alla periferia; per motivi vari , come una aumentata esposizione , una modificazione conformazionale, una cross-reattività con epitopi esogeni e altro, uno o parecchi di tali autoepitopi criptici potrebbero scatenare una risposta immunitaria; tale risposta potrebbe coinvolgere altri epitopi che fino a quel momento erano rimasti criptici: ciò potrebbe scatenare una amplificazione e perpetuazione della reazione immunitaria: tale fenomeno prende il nome di EPITOPE SPREADING; un meccanismo simile pare agire nella encefalite allergica sperimentale, nel diabete dei topo NOD e nel LES dell’uomo.