RICIRCOLAZIONE LINFOCITARIA HOMING LINFOCITARIO T
+ I LINFOCITI migrano in continuazione tra torrente ematico, vasi linfatici, tessuti linfoidi secondari e tessuti non linfoidi periferici.
+ I LINFOCITI NAIVE passano continuamente dal sangue ai linfonodi e di nuovo nel circolo sanguigno e così via finchè non incontrano l’antigene specifico a livello di un linfonodo: viene detta RICIRCOLAZIONE LINFOCITARIA questo moto continuo dei naive. Dopo l’incontro del naive con l’antigene, i linfociti naive si differenziano in CELLULE EFFETTRICI a livello dei tessuti linfoidi secondari: dopo tale passaggio possono ritornare nel torrente ematico e migrare nei tessuti periferici non linfoidi sede di processi flogistici.
+ Il processo che consente la selettiva localizzazione di determinate popolazioni linfocitarie a livello dei linfonodi o di tessuti specifici è chiamati HOMING LINFOCITARIO. L’esistenza di varie vie di homing assicura che sottopopolazioni diverse di linfociti si localizzino nei microambienti tissutali, dove è necessario che venga attivato una risposta adattativa; si evita in tal modo che i linfociti vadano in sedi dove non è richiesto il loro intervento.
. Tale RICIRCOLO LINFOCITARIO consente al piccolo numero di linfociti naive di cercare il loro specifico antigene attraverso tutto l’organismo; poi i linfociti attivati migreranno verso particolari tessuti, come la pelle o l’intestino: tale migrazione selettiva viene chiamata HOMING. Il meccanismo dell’homing è molto efficiente: il flusso netto di linfociti attraverso i linfonodi è circa 10^9 unità giornaliere; una INFIAMMAZIONE PERIFERICA è in grado di generare un significativo calo nell’afflusso linfocitario ai linfonodi; a questo si associa un aumento del flusso di linfociti al sito infiammatorio e tale meccanismo coinvolge gli INTERFERONI alfa e beta. Gli antigeni si concentrano negli organi linfoidi secondari: il ricircolo dei linfociti T naive attraverso tali organi linfoidi secondari permette di aumentare al massimo la probabilità che tali cellule incontrino l’antigene e quindi possano dare inizio alla risposta adattativa. I naive che non riconoscono l’antigene all’interno dei linfonodi non si attivano e ritornano in circolo, attraverso i vasi linfatici efferenti, per ricercare l’antigene in altri linfonodi. I meccanismi di migrazione linfocitaria sono simili a quelli di migrazione degli altri leucociti ai siti infiammatori. Tale homing si basa sulla presenza di molecole di adesione, dette RECETTORI HOMING, espresse dai linfociti stessi e da molecole di adesione, presenti sulle cellule endoteliali: si tratta di ADDRESSINE, CHEMOCHINE, SELECTINE ed INTEGRINE; tali molecole si trovano in particolare sulle venule specializzate presenti nei linfonodi, chiamate VENULE ad ALTO ENDOTELIO o HEV.
+ La migrazione dei linfociti T naive dal sangue ai linfonodi è un processo caratterizzato da varie tappe:
- rotolamento o ROLLING delle cellule, mediato dalle SELECTINE,
- adesione ferma all’endotelio vasale o STOPPING, mediata dalle INTEGRINE,
- trasmigrazione attraverso la parete del vaso, nota come DIAPEDESI.
+ Dopo il riconoscimento dell’antigene la cellula naive diventa CELLULA EFFETTRICE e quindi si riduce l’espressione delle molecole necessarie per l’homing, specie le selectine e il CCR7: tali cellule effettrici non sono più costrette a restare nei linfonodi e possono migrare nei siti di infiammazione. Quindi i linfociti che hanno reagito con l’antigene specifico a livello dei tessuti linfoidi secondari e che si sono differenziati in cellule effettrici e cellule di memoria possono poi ritornare nel torrente circolatorio e migrare nei tessuti periferici non linfoidi sede dei processi flogistici ed infettivi con un meccanismo di HOMING.
+ Le CHEMOCHINE coinvolte nel traffico leucocitario sono prodotte in modo costitutivo negli organi linfoidi secondari, mentre sono indotte nei siti della infiammazione.
+ L’HOMING dei LINFOCITI B è simile a quello dei linfociti T; la disseminazione dei linfociti B nell’organismo favorisce il riconoscimento e la risposta agli antigeni microbici presenti in sedi diverse dell’organismo. Le CELLULE B IMMATURE lasciano il midollo, passano nel sangue ed entrano nella polpa rossa della milza: in tale sede maturano, diventano CELLULE B NAIVE FOLLICOLARI e poi migrano nella polpa bianca, in risposta ad una chemochina; tali cellule B naive follicolari rientrano in circolo e migrano nei linfonodi e nei tessuti linfoidi associati alle mucose: se a livello linfonodale le cellule B follicolari incontrano l’antigene si attivano ed iniziano ad esprimere anticorpi. Le sottopopolazioni di cellule B che esprimono alcuni tipi specifici di anticorpi sono indirizzate verso tessuti specifici. In particolare molte plasmacellule migrano al midollo osseo e lì secernono anticorpi per lunghi periodi: si tratta per lo più di IgG che poi si distribuiscono attraverso il circolo ematico in tutto l’organismo. Invece le cellule B presenti nei tessuti linfoidi associati alle mucose producono IgA.
I linfociti T effettori (Th1, Th2 e CTL) e di memoria e i linfociti B di memoria, precedentemente attivati negli organi linfoidi secondari, entrano in circolo ed in prossimità del sito dell’infezione, in seguito all’azione di citochine e chemochine pronfiammatorie, aderiscono all’endotelio vasale; poi lo attraversano, sempre secondo un meccanismo di HOMING. Nel tessuto extravascolare i linfociti T che riconoscono l’antigene vengono trattenuti ed effettuano le funzioni effettrici. I Th1 attivano i macrofagi e quindi li stimolano ad eliminare i microrganismi fagocitati per mezzo di segnali mediati dall’IFNg e dal contatto Th1-macrofago: tale fenomeno è mediato dall’interazione CD40/CD40L. I Th2 secernono citochine che stimolano i linfociti B a differenziarsi in plasmacellule che secernono anticorpi in grado di neutralizzare microrganismi e tossine. I CTL o linfociti citotossici, uccidono le cellule infettate che esprimono sulla loro superficie l’antigene associato all’HLA di tipo 1 che ha stimolato la proliferazione e la differenziazione dei linfociti CD8+ naive.