HLA  e SPROPORZIONE  ENORME   5 mila combinazioni contro 1 milione di miliardi

. Un antigene viene letto prima dalle molecole  HLA  e dopo dal linfocita. Una  APC  presenta l’antigene al linfocita T nel contesto delle molecole  HLA.

.  Il  polimorfismo dell’HLA, ovvero delle molecole  deputate alla presentazione  dell’antigene  è un polimorfismo limitato. Ci sono  sei gruppi di geni:  A,  B,  C,  DP,  DQ, DR: tutti insieme possono dare origine  a 4\5 mila combinazione , in tal caso polimorfismi: è una dato puramente matematico.

. Le molecole antigeniche come numero sono valutati intorno al  milione di miliardi:  ogni linfocita  riconosce un  antigene, quindi esistono  un  milioni di miliardi  di linfociti.

!!!! L’HLA e quindi tutti processi legati alla presentazione dell’antigene sono legati a  sole 4\5 mila combinazioni;  anche un  linfocita è in grado di legare un  antigene, ma in tal caso si possono verificare  circa  1 milione di miliardi di combinazioni.

.!!!!!!                Si tratta di una sproporzione   enorme: 4\5 mila combinazioni, contro 1 milione di miliardi di combinazioni;  quindi la lettura dell’antigene fatta dall’HLA  è legata a 4\5 mila combinazioni, la lettura dello stesso peptide antigenico  fatta dal linfocita  si verifica in presenza di 1 milione di miliardi di combinazioni.

!!! Un limitato polimorfismo  HLA di 15\20 molecole  conduce a 5\6 mila varianti.  Invece  il  recettore  della cellula T è così eterogeneo  che identifica un solo antigene : in tal caso le combinazione raggiungono un valore molto alto , intorno ad 1 milione di miliardi di combinazioni.

.  Le molecole HLA   sono  in grado  di legare peptidi di lunghezza differente e quindi di massa diversa; questo  è legato alle tasche di ancoraggio le quali sono in grado di legare peptidi   con una sequenza variabile: è sufficiente la presenza di  residui di ancoraggio o residui ancora  per permettere il legame con tantissime proteine  antigeniche: questi  residui di ancoraggio  sono molto frequenti in un  peptide.

. Gli HLA presentano una forte promiscuità  nel legame col peptide: tale termine  promiscuità  è usato spesso dagli immunologi.

. Ogni molecola HLA possiede  una unica  tasca di legame  col peptide, ma può  ospitare tanti peptidi e anche peptidi differenti tra di loro. Invece il linfocita  riconosce miliardi di antigeni diversi, ma  ci sono anche miliardi di linfociti diversi. Ne consegue che il legame dell’HLA è un legame  aspecifico, mentre il legame del linfocita è un legame specifico.

. L’incongruenza maggiore  riguardo la risposta immunitaria è che l’HLA pur con poche migliaia di combinazioni riesce a presentare milioni di miliardi di molecole antigeniche.   Il legame  del peptide antigenico con la molecola HLA  non si basa sulla sequenza aminoacidica,   ma solo sulla massa, la forma, la conformazione; sono sufficienti  pochi residui aminoacidici  del peptide  o antigene  processato e presentato  per  realizzare il  legame con i siti rispettivi della tasca dell’HLA: tali residui di ancoraggio sono presenti in moltissimi peptidi: la conseguenza importantissima   è questa:  la tasca dell’HLA riesce  ad ospitare  moltissimi tipi di antigene.

. Le molecole  antigeniche sono circa  un milioni di miliardi  esattamente come i linfociti e  infatti occorrono milioni di miliardi di linfociti per riconoscerle.

. Le molecole HLA sono  15 o 20  e sono molecole che non variano e quindi possono  determinare al massimo 5 o 6 mila combinazioni, ovvero  5 o 6 mila variazioni molecolari; grazie ad una lettura aspecifica, impersonale, grossolana, grazie ai residui di ancoraggio sono poi alla fine capaci di fare quello che  fanno i linfociti : legano  cioè un milione di miliardi di molecole e lo fanno prima   che questi antigeni peptidici vengono  presentati ai linfociti.

+ La conclusione è questa:  lettura dell’HLA è una lettura grossolana; la lettura dei linfociti  è molto più fine, particolareggiata, specifica.