HLA e TASCA dell’HLA e MASSA
. Le molecole HLA sono espresse sulle APC, le cellule presentanti l’antigene; tali APC hanno il compito di esporre i peptidi derivanti da antigeni proteici. I peptidi si legano alle molecole HLA mediante residui ancora che come dice la parola li ancorano, li fissano alle nicchie presenti nella tasca della molecola. Il TCR del linfocita T riconosce alcuni residui del peptide ed alcuni residui polimorfi della molecola HLA stessa.
. Nell’HLA di classe 1° e 2° troviamo due tasche diverse; tali tasche sono strutture che consentono di accogliere l’antigene; sono chiamate anche peptide-binding groove: sono come dei letti: all’interno di tali tasche gli antigeni possono essere presentati.
!!! Nell’HLA di classe 1° la tasca contiene una superficie che lega l’antigene; molti residui di questa tasca sono polimorfi, ovvero differiscono tra i diversi alleli HLA; tale tasca accoglie completamente il peptide, che di norma è un piccolo peptide di 8\11 aminoacidi; specifici aminoacidi del peptide antigenico sono richiesti per l’ancoraggio alla tasca: si possono legare peptidi diversi alla stessa tasca; viene legato un peptide alla volta.
+++ Nella classe 2° la tasca contiene un superficie capace di legare l’antigene; molti residui di questa tasca sono polimorfi; la tasca può alloggiare peptidi lunghi 10\30 aminoacidi; il peptide si allunga e va oltre le pareti della tasca: è un peptide molto più grande rispetto ai peptidi che sono accolti nella tasca dell’HLA di classe 1°.
! Due peptidi di grandezza diversa presentano anche una massa diversa.
! L’interazione fra peptide antigenico e HLA è parzialmente specifica nel legame con l’antigene; il legame diventa ancora più specifico quando tale peptide si lega al TCR. Ogni molecola HLA può legare peptidi diversi in tempi diversi. I peptidi che si legano all’HLA hanno una struttura simile che favorisce l’interazione. Il complesso tra i peptidi antigenici e l’HLA ha una velocità di dissociazione molto lenta: dura anche alcuni giorni. Le molecole HLA sono legate alla membrana cellulare: il riconoscimento da parte dei linfociti T richiede il contato cellula-cellula.
§ Le molecole HLA 1 e 2 contengono una tasca di legame per il peptide e quindi anche una regione polimorfa che lega il CD8 o il CD4. Il dominio alfa3 dell’HLA 1 lega il CD8. Il dominio beta2 dell’HLA 2 lega il CD4.
§ . La tasca dell’HLA di tipo 1 è chiusa ed accoglie peptidi di 8-12 aminoacidi.
. La tasca dell’HLA di tipo 2 è aperta ed accoglie peptidi di 12-16 aminoacidi. Le sequenze aminoacidiche disposte tra i residui di ancoraggio possono cambiare. Le molecole HLA sono promiscue perchè possono legare peptidi diversi, purchè essi abbiano gli stessi residui di ancoraggio. Le molecole HLA di classe 1 legano i peptidi a livello di pochi residui detti residui di ancoraggio o residui àncora. Uno stesso HLA di tipo 1 può legare peptidi diversi purchè dotati degli stessi residui àncora.
. Le molecole HLA di classe 2 interagiscono con residui di ancoraggio distribuiti lungo tutto il peptide : i residui àncora non sono presenti e livello dell’estremità: tali estremità infatti sporgono dalla tasca e possono subire ulteriori tagli proteolitici: si tratta di un legame più permissivo.
! Alcuni patogeni riducono l’espressione delle molecole HLA di classe 1.
L’espressione delle molecole HLA è diversa a seconda dei tessuti.
. Ogni molecola HLA di tipo 1 e 2 possiede una sola tasca di legame con il peptide, che può ospitare, in momenti diversi, molti peptidi differenti (legame promiscuo), ma con alcune caratteristiche strutturali in comune; il legame dei peptidi alle molecole HLA è un’interazione non covalente tra residui aminoacidici del peptide e residui aminoacidici della tasca della molecola HLA, saturabile a bassa affinità, con bassi tassi di associazione e di dissociazione; le molecole HLA di un individuo non distinguono tra peptidi estranei (es. da agenti microbici) e peptidi self (derivati da proteine proprie); bastano pochi complessi HLA/peptide per attivare i linfociti specifici; la fine specificità del riconoscimento antigenico è dovuta prevalentemente alla selettività del TCR.
. Il TCR riconosce in maniera specifica sia il peptide non self che la molecola HLA self.