MILIARDI di ANTICORPI e SOLO 20 MILA GENI e RICOMBINAZIONE GENICA
+ Ogni individuo ha la capacità di produrre nel corso della sua esistenza miliardi di anticorpi diversi. Ogni anticorpo presenta una struttura e una funzione specifica, capace di interagire con uno dei possibili antigeni esistenti; in particolare ogni linfocita B produce sempre un solo ed unico tipo di anticorpo.
+ Dal punto di vista genetico non è stato subito ben chiaro come l’organismo fosse in grado di produrre miliardi di anticorpi differenti. La prima ipotesi di oltre 70 anni fa sosteneva la presenza di milioni di geni per le catene leggere e per le catene pesanti degli anticorpi; ciò non è possibile in quanto oggi sappiamo che il nostro genoma contiene circa 21 mila geni. Il GENOMA UMANO è il set completo della sequenza di nucleotidi dell’Homo sapiens e comprende il DNA nucleare e il DNA mitocondriale. Il genoma umano mostra un corredo di circa 3,2 miliardi di paia di basi di DNA contenenti circa 20 MILA GENI; il DNA non codificante raggiunge il 98,5%: quindi solo circa l’1,5 % della lunghezza totale del DNA si basa su sequenze codificanti.
… Intorno al 1970 è stata trovata la risposta giusta: è stato evidenziato il meccanismo della RICOMBINAZIONE GENICA con cui si genera il repertorio di anticorpi specifici: durante lo sviluppo dei linfociti B la sequenza completa dei geni pere codificare la catena pesante e leggera delle immunoglobuline viene assemblata: vengono cioè riunite regioni costanti e variabili presenti in regioni lontane fra loro dei loci delle immunoglobuline; tale procedimento avviene solo nei linfociti B, che sono le uniche cellule capaci di esprimere i geni delle immunoglobuline; nelle cellule non linfocitarie le sequenze presenti nei loci delle immunoglobuline restano nella loro configurazione originale o germinale e non subiscono riarrangiamenti.
… Anche i linfociti T generano il loro repertorio di recettori specifici ovvero i TCR riarrangiando sequenze geniche presenti nei loci codificanti le due catene che costituiscono i TCR.
. I loci delle immunoglobuline sono disposti su cromosomi diversi: le catene pesati sul cromosoma 14, le catene leggere di tipo kappa sul cromosoma 2 e quelle di tipo lamba sul cromosoma 22. I LOCI designano la posizione di un gene o di una sequenza significativa all’interno di un cromosoma; un LOCUS può essere occupato da uno qualsiasi degli alleli del gene. Le cellule diplodi o poliploidi possono essere definite omozigoti se possiedono il medesimo allele nello stesso locus in ogni cromosoma, o eterozigoti, se possiedono diversi alleli nei loci corrispondenti.
. I LOCI sono caratterizzati da diversi segmenti variabili: V (variable) o J (joining) o D (diversity) o C (costant).
+ Dalla RICOMBINAZIONE di tali geni all’interno di ciascun linfocita B immaturo si sviluppano genomi leggermente diversi che codificano per anticorpi diversi. La specificità degli anticorpi è data dalla diversa combinazione casuale di singoli segmenti: V, J, D per la catena pesante e V e J per le catene leggere kappa e lambda: tale RIARRANGIAMENTO della INFORMAZIONE GENETICA
unito alla associazione casuale tra catene pesanti e leggere determina l’enorme diversità del repertorio di anticorpi prodotto dai linfociti B immaturi: tutto questo avviene nel midollo osseo e prima del contatto con l’antigene.
+ La ricombinazione casuale dei segmenti genici V, J e D può condurre anche alla produzione di anticorpi contro antigeni self; i linfociti B che interagiscono fortemente con antigeni self nel midollo vengono eliminati; a volte tale processo di SELEZIONE NEGATIVA non avviene in modo corretto e ciò conduce allo sviluppo di MALATTIE IMMUNOMEDIATE.
+ Quando il linfocita B incontra l’antigene e lo riconosce è stimolato a proliferare ovvero si ha una espansione policlonale: durante tale espansione accumula nuove mutazioni a carico delle sequenze V, J e D riarrangiate. La altissima frequenza di mutazioni nei segmenti genici variabili, circa un migliaio di volte superiore a qualsiasi altro gene del genoma, è alla base della ipermutazione somatica. Alla modificazione delle sequenze ne consegue un cambiamento di affinità dell’anticorpo per l’antigene; i linfociti B in grado di riconoscere l’antigene con affinità elevata vengono selezionati positivamente: ciò spiega l’aumento progressivo della affinità dell’anticorpo per l’antigene, che si osserva soprattutto in seguito ad una risposta linfocitaria secondaria.
+ Il tipo e la quantità di anticorpi prodotti variano anche in base al tipo di antigene, all’eventuale coinvolgimento dei linfociti T, alla sede anatomica dove ha luogo la risposta immunitaria e anche in base alla eventuale precedente esposizione all’antigene.