RICIRCOLAZIONE  LINFOCITARIA  HOMING LINFOCITARIO T

+ I   LINFOCITI   migrano  in continuazione tra torrente  ematico, vasi linfatici, tessuti linfoidi secondari e tessuti   non  linfoidi  periferici.

+ I LINFOCITI  NAIVE  passano continuamente dal sangue ai linfonodi e di nuovo nel circolo sanguigno e così via finchè non incontrano l’antigene specifico  a livello di un linfonodo: viene detta  RICIRCOLAZIONE LINFOCITARIA  questo moto  continuo  dei  naive. Dopo l’incontro del naive con l’antigene, i linfociti  naive  si differenziano in  CELLULE  EFFETTRICI  a livello dei  tessuti  linfoidi secondari: dopo tale passaggio  possono ritornare nel torrente ematico e migrare  nei tessuti  periferici  non linfoidi sede di processi flogistici.

+ Il processo che consente la selettiva localizzazione  di determinate popolazioni  linfocitarie  a livello dei linfonodi o di tessuti specifici è chiamati HOMING LINFOCITARIO. L’esistenza  di varie vie di homing  assicura che sottopopolazioni diverse  di linfociti si localizzino nei   microambienti tissutali, dove è necessario che venga attivato una risposta adattativa; si evita in tal modo  che i linfociti vadano in sedi dove  non è richiesto il  loro intervento.

. Tale  RICIRCOLO  LINFOCITARIO consente  al  piccolo numero di linfociti naive di  cercare il loro specifico  antigene  attraverso tutto l’organismo; poi i linfociti attivati migreranno verso particolari tessuti, come la pelle o l’intestino:  tale migrazione selettiva viene chiamata HOMING. Il meccanismo dell’homing è molto efficiente: il flusso netto di  linfociti  attraverso i linfonodi è  circa  10^9  unità giornaliere; una INFIAMMAZIONE  PERIFERICA  è in grado di generare un significativo calo  nell’afflusso linfocitario ai linfonodi;  a  questo  si associa un aumento  del flusso di linfociti al sito infiammatorio e tale meccanismo coinvolge gli  INTERFERONI alfa e  beta.   Gli antigeni  si concentrano negli  organi linfoidi secondari: il ricircolo dei linfociti T naive  attraverso tali organi linfoidi secondari permette di aumentare  al massimo la probabilità che tali cellule incontrino l’antigene e quindi possano dare inizio alla risposta  adattativa. I naive che non riconoscono l’antigene  all’interno dei linfonodi  non si attivano e ritornano in circolo, attraverso i vasi linfatici  efferenti, per ricercare l’antigene in altri linfonodi.  I meccanismi di migrazione linfocitaria  sono simili a quelli di migrazione  degli altri  leucociti ai siti infiammatori.  Tale  homing si basa sulla presenza  di molecole di adesione, dette   RECETTORI  HOMING,  espresse dai linfociti stessi e da  molecole di adesione, presenti sulle cellule endoteliali:  si tratta di   ADDRESSINE, CHEMOCHINE, SELECTINE ed INTEGRINE; tali molecole si trovano in particolare sulle venule  specializzate  presenti  nei linfonodi, chiamate VENULE ad  ALTO ENDOTELIO  o HEV.

+ La migrazione dei  linfociti T  naive dal sangue ai linfonodi  è un processo   caratterizzato da varie tappe:

  1.  rotolamento o ROLLING delle  cellule,   mediato dalle  SELECTINE,
  2.  adesione ferma all’endotelio vasale  o STOPPING, mediata dalle  INTEGRINE,
  3. trasmigrazione attraverso la parete del vaso, nota come  DIAPEDESI.

+ Dopo  il riconoscimento  dell’antigene la cellula  naive  diventa      CELLULA EFFETTRICE  e quindi si riduce l’espressione delle molecole necessarie per l’homing, specie le selectine e il CCR7: tali cellule effettrici  non sono più costrette a restare nei linfonodi  e possono migrare nei siti di infiammazione. Quindi i linfociti che hanno reagito  con l’antigene specifico a livello dei tessuti linfoidi   secondari  e che si sono differenziati in  cellule effettrici e cellule di memoria  possono poi ritornare nel torrente circolatorio e migrare nei tessuti periferici non linfoidi sede dei processi  flogistici ed infettivi con un meccanismo di  HOMING.

+ Le CHEMOCHINE  coinvolte nel  traffico leucocitario  sono prodotte in modo costitutivo negli organi  linfoidi secondari, mentre  sono indotte nei siti  della infiammazione.

+ L’HOMING  dei LINFOCITI B  è simile  a quello dei linfociti T; la disseminazione  dei linfociti B  nell’organismo favorisce il riconoscimento e la risposta  agli  antigeni  microbici  presenti in sedi diverse dell’organismo. Le CELLULE  B  IMMATURE  lasciano il midollo, passano nel sangue ed entrano nella polpa  rossa  della milza: in tale sede maturano,  diventano   CELLULE  B   NAIVE  FOLLICOLARI  e poi migrano nella polpa  bianca, in risposta ad una chemochina; tali cellule B naive follicolari rientrano in circolo e  migrano nei linfonodi e nei tessuti linfoidi associati alle mucose: se  a livello linfonodale  le cellule  B follicolari  incontrano l’antigene  si attivano ed iniziano ad  esprimere anticorpi. Le sottopopolazioni  di cellule  B che esprimono   alcuni  tipi specifici  di anticorpi sono indirizzate verso tessuti specifici. In particolare  molte plasmacellule migrano al midollo osseo e lì secernono anticorpi per lunghi   periodi: si tratta per lo più di IgG che poi si distribuiscono  attraverso  il circolo ematico in  tutto l’organismo. Invece le cellule  B  presenti nei  tessuti linfoidi associati alle mucose  producono  IgA.

I linfociti T effettori (Th1, Th2 e CTL) e di memoria e i linfociti B  di memoria, precedentemente attivati negli organi linfoidi secondari, entrano in circolo ed in prossimità del sito dell’infezione, in seguito all’azione di citochine e chemochine pronfiammatorie, aderiscono all’endotelio vasale; poi  lo attraversano, sempre secondo un meccanismo di  HOMING. Nel tessuto extravascolare i linfociti T che riconoscono l’antigene vengono trattenuti ed effettuano le funzioni effettrici.   I Th1 attivano i macrofagi  e quindi  li  stimolano ad  eliminare i microrganismi fagocitati per mezzo di segnali mediati dall’IFNg e dal contatto Th1-macrofago: tale fenomeno è  mediato dall’interazione CD40/CD40L.  I Th2  secernono citochine che stimolano i linfociti B a differenziarsi in plasmacellule che secernono anticorpi in grado di neutralizzare microrganismi e tossine.    I CTL o linfociti citotossici,  uccidono le cellule infettate che esprimono sulla loro superficie l’antigene associato all’HLA di tipo 1   che ha stimolato la proliferazione e la differenziazione dei linfociti CD8+ naive.